洪秀全在太平天国中致力宗教甚于实际政务，即使在后期亲掌大权时亦如此。太平天国内乱后，军民产生失望和离心倾向。因此他更进一步沉溺和求助于宗教，亲自反复宣传天父天兄与其父子为“父子公孙”三代，其父子受天父天兄安排坐江山，因而是神圣不可动摇的。又改国号为“上帝天国”，旋又改回而于“太平天国”之上加“天父天兄天王”六字。这些宗教宣传和举措，较太平天国前期更为离奇而缺少社会内容，未能起到鼓舞士气，加强权威的作用。
1860年太平天国攻占苏南等地后，与盘踞上海等地的外国侵略势力接触日多，引起严重冲突。英国要求太平军不进攻上海等条约口岸地区。几经交涉，洪秀全同意在1861年内不进入距上海一百里以内地区；但拒绝了英国要求继续延期的威胁，于1862年1月派兵进攻上海。曾有外国势力提出愿与太平天国合作，推翻清朝，平分中国土地，洪秀全断然拒绝。在外国传教士的要求下，洪秀全一度同意外国教士可在太平天国领土内自由传教。但洪秀全对世界形势并不了解，对外以天朝大国自居，缺乏近代国家主权观念，因而轻易同意了外国在长江的航行通商权。
第二次鸦片战争后，清政府勾结外国侵略势力，加紧镇压太平天国。1863年（同治二年）太平天国统治区相继失陷，天京遭清军包围，粮尽援绝。李秀成建议“让城别走”，洪秀全不从，坚持驻守天京。城内缺粮，他亲自在宫中草地寻拣百草，制作成团，称为“甜露”，要人民以“甜露”为食。1864年6月3日，自尽而死（一说因病去世）。一个半月后，7月19日，清军攻破天京，太平天国中央政权灭亡。
（二）
太平天国与以往单纯杀富济贫的农民起义不同，有自己独特的改造社会的思想和政策，而其大多出于洪秀全。洪秀全所著诗文及诏旨、文告很多，留传者已大略备于1949年后编辑出版的《太平天国》（“中国近代史资料丛刊”之一）、《太平天国史料》等书中。
他一生的业绩主要有：
1.1843年创立“拜上帝会”，对动员群众推翻清朝统治的斗争起了重要的宣传和组织作用；其后写的《原道救世训》、《原道醒世训》、《原道觉世训》等著作，为太平天国起义做好了思想舆论准备。经数年努力，洪秀全在杰出的农民领袖冯云山的帮助下，拜上帝会得以迅速发展，为金田起义奠定了基础。
2.从1851年1月11日金田起义到1864年天京陷落前夕，洪秀全领导了这场农民战争的全过程，历时14年，势力发展到18省，先后攻占600多座城市，给了中外反动势力以沉重打击。
3.两次建立领导核心。前期，在永安建制分封诸王，使太平天国初具规模，加强了领导力量，提高了太平军战斗力，为太平天国的迅猛发展打下了基础；后期，在“国中无人，朝中无将”的局面上，洪秀全选拔了陈玉成、李秀成等青年将领主持军事，任命族弟洪仁玕提理天朝政务，形成了一个新的领导班子，使太平天国能继续坚持斗争。