但是，当朱厚熄登基成了名副其实的嘉靖皇帝后，立刻就变了卦。他登基后的第六天，就下诏群臣讨论如何尊崇他的亲生父母。当杨廷和以“承祧”的原则提醒他时，这位15岁的皇帝恼下脸来狡辩说：“孝宗本是伯父，如何变成了父亲？兴献王本是朕生父，如何又变成了叔父？这样绕来绕去不妥当。”
从此之后，围绕这个问题，嘉靖皇帝与以杨廷和为首的大臣们进行了不屈不挠无休无止的斗争，一直斗到嘉靖三年正月，嘉靖皇帝如愿以偿，终于将“兴献王”改成了“皇考兴献帝”。
杨廷和眼看局面无法挽回，愤而致仕回到四川新都颐养天年。这件事，是明史嘉靖朝中有名的“大礼案”。
然而大礼案并未因杨廷和的去职而停止，反而更加激烈。
发配充军永不赦回
谈到大礼案，不能不说说桂萼与张璁这两个人。桂、张二人都是嘉靖皇帝登基前不久的新科进士。特别是桂萼，考中进士时已年满47岁。若要按明代官员的考成法，他就是勤勤恳恳干到60岁，能当到七品县令就很不错了。大礼争议兴起时，桂、张两人都属于观政。所谓观政，并非实职，只是正式任职前的一种锻炼，若安排在刑部，就叫刑部观政；安排在礼部，就叫礼部观政，以此类推。吏部根据该人在观政期间的能力和表现，再授以实职。
大礼争议初起，由杨廷和领导的文官集团几乎是一边倒，坚持嘉靖皇帝应该将孝宗认作“皇考”。初登大位的嘉靖虽心有不甘，但还没有力量战胜内阁。因为，尽管皇帝的权力至高无上，但必须一呼百应方能奏效。让嘉靖皇帝憋气的是，其时一呼百应的是杨廷和而不是他这个一言九鼎的皇帝。
应该说，杨廷和坚持的是正确的东西。历史中关于“承祧”的游戏规则，在他看来不可更改。这是文人政治家可爱的一面，亦是可悲的一面。就在大礼争执陷入僵局，皇帝与首辅处于对峙的阶段，有两个人站出来打破了平衡，他们就是桂萼与张璁。
两人看出嘉靖皇帝的焦躁与不满，立即意识到这是他们出人头地的绝佳机会，于是策划于密室，各自写出反驳杨廷和奏章上呈。大意是“凡大孝根心之人，未有不敬重亲生父母者。敬父母就是敬祖宗，敬社稷。皇上为亲生父母正名，是天底下第一等的孝子，是苍生百姓的楷模。”
嘉靖收到这道奏章后，大喜过望。相权对皇权的制约本来就很脆弱，桂、张二人的奏章立刻就打破了平衡的格局，杨廷和等大臣随即陷入被动。
桂萼、张璁两人迅速升官，先后被调往南京任刑部主事。如果说观政级别相当于科长，这个刑部主事就相当于正厅级干部。
桂、张到了南京，又迅速纠合在一起，就大礼案继续给皇上写奏章。嘉靖皇帝有了奥援，态度变得非常强硬，导致内阁大臣的总体辞职。
杨廷和一走，文官中再没有像他这样精明强干坚持原则的强势人物了，相权再也无法制约皇权。杨廷和致仕回家时，嘉靖已经18岁。经过3年的磨炼，他已从乳臭未干的毛孩子变成了猜忌刻毒的政治家，不但懂得报复，也懂得权术。于是变本加厉，决定提拔一批忠实于自己的官员。在他眼里，最应该受到重用的，当然还是桂萼和张璁。但他知道单单提拔桂萼和张璁，会引起朝臣的非议。于是采取迂回措施，决定补充八名翰林院学士，将桂萼与张璁放于其中，打头的，却是杨廷和的儿子杨慎。
抛开杨廷和的因素不讲，仅就杨慎个人的学识与资历而言，也足以服人。正德六年考中状元后，当上翰林修撰，官阶六品。后因母丧，丁忧三年，于正德十二年回到京城，官复原职。武宗皇帝当年八月出居庸关，以巡边名义到塞外寻欢作乐，杨慎上疏力谏，武宗对他很不高兴。时杨廷和在首辅任上，大约是出于对儿子的保护，当年杨慎以养病为由辞官离京。杨慎第三次进京，是嘉靖继位之后不久，他被安排为经筵讲官，当上了嘉靖皇帝的老师。
嘉靖皇帝对这位老师没有好感，因为杨慎总是利用讲课的机会，采用古代的事例对他施政的不妥之处进行规讽。但一来碍于杨慎的名气，二来也因为他是杨廷和的儿子，故这次选拔翰林学士，还是把杨慎列为第一人选。
但杨慎不买这个账。得知任命的消息后，由他领头，翰林院36位同事一起附名，给嘉靖皇帝上了一道奏章，内中有这样一段：
臣等与萼辈学术不同，议论亦异。臣等所执者，程颐朱熹之说也；萼等所执者，冷亵段犹之余也。今陛下既超擢萼辈，不以臣等言为是。臣等不能与同列，愿赐罢斥。
嘉靖皇帝收到这封奏章，震怒非常。他下旨切责，并给以杨慎为首的上奏章者罚俸三月的处分。过了一个多月，嘉靖决定改父亲兴献王的封谥“本生皇考兴献帝”为“恭穆皇帝”，一时舆论大哗。桂萼上书皇上请求召对大廷，以明国是。嘉靖准奏。在朝廷的争论中，张璁与桂萼以13宗罪指斥反对改谥的廷臣为朋党。大臣何孟春一一驳斥。但这种争论对嘉靖不起任何作用，他依然维持父亲为“恭穆皇帝”的决定。